Болезнь Крона

Болезнь Крона - хроническое трансмуральное воспаление, которое может вовлекать любой отдел пищеварительного тракта от ротовой полости до анального канала, сочетаясь со многими внекишечными проявлениями. Болезнь Крона возникает в любом возрасте. Первое описание заболевания у подростка было сделано в 1934 году Crohn В.В., а спустя 11 лет опубликована серия наблюдений из 48 детей с этим заболеванием, описанных в литературе (Schiff, 1945). С расширением диагностических возможностей, широким использованием эндоскопического метода диагностики в педиатрической практике, гистологического исследования биоптатов представления о болезни Крона как редко встречающегося заболевания у детей претерпели изменения. С середины 80-х годов отмечается неуклонный рост частоты выявления болезни Крона в детском возрасте. Заболеваемость в Великобритании и Швеции возросла вдвое, достигнув 3,1 на 100000 детского населения, а распространенность в 1993 году составила 16,6 на 100000 (Cosgrove et al.,1996).

Эпидемиологические исследования с постоянством демонстрируют семейную предрасположенность к болезни Крона и повышенную конкордантность у монозиготных близнецов. Риск развития воспалительных заболеваний толстой кишки у родственников 1 степени родства составляет 10%, а положительный семейный анамнез имеют до 30% больных с болезнью Крона, развившейся в молодом возрасте. Заболевание имеет полигенный характер наследования с неполной пенетрантностью.

Выявлены 7 локусов, ответственных за восприимчивость к воспалительным заболеваниям толстой кишки в 1, 3, 6, 12, 14, 16 и X хромосомах. Изменения в 6 и 16 хромосомах более характерны для болезни Крона. Мутация гена NOD 2 в 16 хромосоме служит независимым фактором риска заболевания, вызывая изменения воспалительного ответа на бактериальные триггеры (Schreiber, 2001). Генетическими различиями следует объяснять особенности клинической картины заболевания и ответа на проводимое лечение. Так, индивидуумы, имеющие HLA-DR 103 аллель имеют высокий шанс развития острого реактивного полиартрита, HLA-DR B1* 0301 ассоциированы со свищевой формой болезни Крона (Jewell, 2001).

Большинство исследователей обнаруживают относительно эквивалентную частоту болезни Крона у обоих полов. Заболевание чаше встречается в Северных регионах Европы и США, особенно у лиц еврейской национальности. Факторы риска болезни Крона у детей оценивались многими авторами, но доказательств взаимосвязи с грудным вскармливанием, пассивным курением, низким весом при рождении или недоношенностью не получено.

Факторы внутренней и внешней среды служат триггерами для развития патологического ответа при болезни Крона. Роль пусковых механизмов могут играть питание, дефекты иммунной системы, стресс, микроорганизмы. В последние годы активно обсуждается гипотеза о взаимосвязи болезни Крона с коревым вирусом, воздействующим внутриутробно или в периоде новорожденности. Эта гипотеза возникла из-за частого обнаружения на ранних стадиях болезни Крона, еще до появления изъязвлений, сосудистых нарушений. Предполагается, что парамиксовирусы, присутствующие в слизистой кишечника индуцируют иммунный ответ с гранулематозным васкулитом и мультифокальными инфарктами. В пользу этой концепции свидетельствует тот факт, что вакцинация против кори повышает риск развития заболевания в 3 раза (Thompsonetal., 1995). Придается значение повышенной проницаемости кишечного баръера, выявленной как у больных с болезнью Крона, так и их родственников.

В патогенезе болезни Крона задействованы аутоантитела и цитокины. Однако, остается не ясно - являются ли они вторичными маркерами заболевания или непосредственными виновниками повреждения и воспаления. Для болезни Крона характерен Th 1 тип ответа лимфоцитов, секретирующих провоспалительные цитокины, такие как IL-2 и IFN гамма (Mosman, Sad, 1996), что имеет значение для терапевтической стратегии - нейтрализации провоспалительных цитокинов специфическими моноклональными антителами.

Наиболее ранними признаками поражения слизистой при болезни Крона является повреждение крипт нейтрофилами с формированием крипт-абсцессов. Их распределение очаговое. Вслед за этим появляются изъязвления над лимфоидными фолликулами. Макрофаги и другие воспалительные клетки проникают и пролиферируют в собственной пластинке, где организуются в дискретные гранулемы. Они могут обнаруживаться в воспалительном инфильтрате во всех слоях кишечной стенки, лимфатических узлах и брыжейке. Гранулемы являются патогномоничным признаком болезни Крона и отмечаются в 50% наблюдений в резецированном материале.

В отсутствие гранулематозной реакции обращают внимание на трансмуральный характер поражения. Преобладание воспалительного процесса в глубоких слоях кишечной стенки приводит к выраженной ишемии кишки и формированию глубоких язв-трещин. Поперечные и продольные изъязвления придают поверхности вид <булыжной мостовой>. Характерна ориентация язв по длиннику кишки. К более ранним макроскопическим признакам болезни Крона относят афтоподобные изъязвления (макрофото 2).

По мере прогрессирования заболевания кишечная стенка утолщается, суживается, становится регидной. Брыжейка на вид жирная, отечная; мезентериальные узлы плотные, увеличенные. Воспаление серозы и брыжейки приводит к слипанию наружных поверхностей - к спайкам и инфильтрату. Свищи образуются путем распространения глубоких изъязвлений на всю толщину кишки в наиболее пораженных отделах. Характерный признак болезни Крона - сегментарность. Пораженные участки рассеяны и четко отграничены от малоизмененной слизистой.

 

Хотя болезнь Крона может поражать любой отдел пищеварительной системы, большинство больных подразделяются по анатомической локализации на 3 группы: изолированные - илеит (30-40% ) и колит (15-25%), а также сочетанные поражения - илеоколит (40-55%). Среди тех, у кого поражена тонкая кишка, терминальный отдел подвздошной составляет 90%. У детей в сравнении со взрослыми чаще наблюдается вовлечение в патологический процесс двенадцатиперстной, тощей кишки и обширное поражение тонкой кишки (еюноилеит). Больные с толстокишечной локализацией процесса в трети случаев имеют и сопутствующие перианальные осложнения.

Большинство детей с болезнью Крона -  это подростки, средний возраст которых 12 лет. Классическая триада: боли в животе, диарея и потеря в весе. Чаще чем у взрослых наблюдается лихорадка. Однако, признаки болезни могут быть и минимальными, когда на первый план в клинической картине выступают снижение массы тела и задержка физического развития.

Болевые ощущения обычно локализуются в околопупочной или подвздошных областях в зависимости от локализации процесса. Параумбиликальные боли предполагают тонкокишечную локализацию воспаления. Они, как правило, схваткообразные и усиливаются после приема пищи. Иногда начальные проявления болезни Крона симулируют острый аппендицит. До 20% детей могут иметь инфильтрат в правой подвздошной области. Левосторонняя локализация болевых ощущений, ослабление болей после дефекации соответствует поражению толстой кишки.

Большинство больных имеют диарею различной тяжести как в дневные, так и ночные часы. Императивные позывы и тенезмы не характерны. Выделение крови отсутствует или носит непостоянный характер в отличие от язвенного колита. Профузное кровотечение, требующее для его остановки заместительных трансфузий или операции, наблюдается редко.

Отсутствие аппетита, обусловленное болезнью Крона, может быть столь значительным, что возникает предположение о нервной анорексии, особенно при выраженной потери в весе. У ряда больных наиболее серьезной жалобой, а иногда и первым признаком болезни, могут быть перианальные проявления -  трещины анального канала, парапроктиты, свищи.

По течению болезни Крона и характеру осложнений выделяют стриктурирующую, свищевую и воспалительную формы заболевания.

Для стриктурирующей формы характерна обструкция  -  важный признак естественного течения болезни Крона. На ранних этапах к преходящим явлениям кишечной непроходимости приводят отек кишечной стенки и спазм, в более поздних  -  рубцовое сужение и обтурация суженного сегмента непереваренной пищей. Спустя 8-10 лет большинство больных с тонкокишечной локализацией потребует операции из-за стриктур, а 40% из них будут оперированы и повторно.

Свищевая форма отличается особенной тяжестью. Свищи и абсцессы возникают уже в первые годы заболевания и служат частой причиной хирургического лечения. Свищи могут быть разнообразны и изредка заканчиваются слепо с формированием внутрибрюшных абсцессов. Свищи, исходящие из подвздошной кишки, направляются чаще всего кзади в забрюшинную клетчатку, что ведет к придавливанию правого мочеточника к поясничной мышце. В итоге развивается гидронефроз или псоас-абсцесс. Его классическими проявлениями являются боли в боку, бедре или колене, сопровождающиеся хромотой. Когда свищи проникают в петли кишечника формируются энтеро-энтеральные свищи, обычно илео-илеальные, илеоцекальные или илео-сигмоидные. Свищи могут быть бессимптомными и обнаруживаться случайно при рентгенологическом исследовании с барием. Зона поражения в толстой кишке чревата образованием свищей с желудком, двенадцатиперстной кишкой, мочевым пузырем или влагалищем. Энтеровезикальные свищи проявляются дизурией, рецидивирующей инфекцией, реже пневма- или фекалурией. Хотя перфорация при болезни Крона носит <прикрытый> характер, у 1-2% больных она может быть в свободную брюшную полость с развитием разлитого перитонита.

Системные проявления болезни Крона наблюдаются у 70% детей. Наиболее часто отмечается задержка роста и полового развития. У 25% детей рост ниже 3 центилей от их возрастной нормы, 50%  -  истощены. Эти изменения носят вторичный характер и связаны с анорексией, потерей белков, электролитов кишечником, реже с мальабсорбцией.

<Барабанные пальцы> обнаруживаются у 10% детей, узловатая эритема у 6%. Другие проявления, такие как гангренозная пиодермия или папулонекротическая сыпь, встречаются редко. Кожные проявления возникают в периоде обострения заболевания, но гангренозная пиодермия не всегда коррелирует с активностью заболевания и плохо поддается системной и интенсивной местной терапии. Артралгии и артриты встречаются у 15% детей. Они могут предшествовать кишечным симптомам, опережая на несколько месяцев или лет. Поражаются крупные суставы, коленные, плечевые, голеностопные. Сообщается об анкилозирующем спондиллите у детей с болезнью Крона, ассоциированном с HLA B27. Редко заболевание осложняется передним увеитом, хроническим активным гепатитом или первичным склерозирующим холангитом. У 6% детей с болезнью Крона обнаруживается нефролитиаз в связи с повышенной абсорбцией оксалатов.

Диагноз болезни Крона у детей базируется на клинических, рентгено-эндоскопических и гистологических признаках.

Диагноз болезни Крона нуждается в рентгенологическом подтверждении. Первоначально исследование проводят с целью установления локализации, характера и тяжести поражения. Исследование с бариевой клизмой предпочтительнее колоноскопии, поскольку оно менеее инвазивно и позволяет получить снимки, которые могут быть изучены и сравнены при последующих исследованиях. Оно имеет преимущества в оценке таких признаков как ригидность, подслизистый отек, псевдодивертикулы и свищи. Отек слизистой выглядит как расширение и сглаженность клапанных образований в кишке. Афтозные язвы определяются как мелкие вкрапления, задерживающегося бария, окруженные венчиком отечной слизистой. Так как изъязвления прогрессируют, они могут сливаться с образованием обширных обнаженных участков слизистой, имеющих вид <булыжной мостовой>. Воспаление в исходе ведет к фиброзу и характерному симптому <струны>. Ложная мешотчатость появляется в результате ассиметричного укорочения кишечника, что характерно для брыжеечного края тонкой кишки. Свищи исходят из трансмуральных язв, проходя через всю толу кишки и проникая в прилежащие структуры. Это могут быть простые изолированные ходы или <звездчатый> комплекс, распространяющийся в различных направлениях.

Эндоскопия имеет вспомогательное значение и показана при необходимости взять биопсию из толстой и терминального отдела подвздошной кишки. Эндоскопические данные включают пятнистую гиперемию, эрозии, диффузно утолщенные складки с зернистостью, афтами и продольными язвами (макрофото 3, 4). Следует обратить внимание на частое обнаружение у детей лимфоидной гиперплазии терминального отдела подвздошной кишки как варианта нормы.

Хотя биопсия слизистой имеет поверхностный характер, все же она позволяет отметить ряд гистологических признаков болезни Крона. Характерно наличие очаговости, прерывистости поражения; скопления гистиоцитов и лимфоцитов, так называемые <микрогранулемы>. Истинные гранулемы встречаются достаточно часто в подслизистой основе или собственной пластинке. С увеличением числа биоптатов вероятность их обнаружения возрастает (макрофото 5). Гистологическое исследование позволяет разграничить язвенный колит и инфекционный колит (Табл. 1). У маленьких детей с подозрением на болезнь Крона необходимо также дифференцировать хронический гранулематоз, характеризующийся рецидивирующими инфекциями из-за неспособности к завершенному фагоцитозу.

Индексы активности, применяющиеся у взрослых ( индекс Беста), малопригодны у детей. В целом, изучаемые лабораторные показатели либо служат отражением активности и тяжести болезни Крона, либо осуществляются с целью дифференциальной диагностики. В анализе крови может быть выявлена анемия, обусловленная дефицитом железа и фолиевой кислоты, тромбоцитоз, повышение СОЭ и белков острой фазы - С-реактивного белка, альфа-кислого гликопротеина, альфа-1- антитрипсина.

Дифференциальный диагоз болезни Крона и язвенного колита: патоморфологические данные

 СРВ -  хороший прогностический признак, позволяющий предсказать обострение у бессимптомных или малосимптомных больных. При длительно текущем заболевании из-за потери белка и мальабсорбции развиваются гипоальбуминемия, дефицит витаминов, электролитов и микроэлементов. Рекомендуется исследование фекалий на патогенную флору, яйца глистов, простейшие; серологические исследования на антитела к иерсиниям и амебам; реакция Манту и рентгенологическое исследование грудной клетки.

В последние годы за рубежом предлагается программа диагностики, основанная на исследованиях специфических маркеров воспалительных заболеваний толстой кишки. Наличие антинейтрофильных цитоплазматических антител (pANCA) характерно для язвенного колита, антител к грибам Saccharomyces cerevisiae ( ASCA ) для болезни Крона ( Dubinski, 2001).

Подход к терапии болезни Крона у детей зависит от тяжести заболевания, локализации процесса, течения и характера осложнений. Все впервые выявленные случаи требуют госпитализации для подбора лекарственных препаратов, определения их переносимости и эффективности. Цель терапии - достижение не эндоскопической, а клинической ремиссии с последующим ее пролонгированием и предупреждением обострений.

Препаратами первой линии в лечении легких и среднятяжелых форм заболевания являются сульфасалазин и его аналоги. Как известно, сульфасалазин состоит из 2 компонентов: 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) и сульфапиридина, ковалентно связанных диазо-связью. В толстой кишке он расщепляется бактериальными азоредуктазами с высвобождением 5-АСК, оказывающей местное противовоспалительное действие. Аминосалицилаты подавляют образование многих провоспалительных и иммунорегулирующих цитокинов, действуя <на периферии> иммуновоспалительного каскада. Они уступают в своей эффективности системным кортикостероидам и требуют применения высоких доз. Сульфасалазин может использоваться в лечении болезни Крона толстокишечной локализации у детей. Однако, клинический опыт показывает, что рекомендуемая доза препарата 50 мг\кг в сутки недостаточна и должна быть увеличена до 80 мг\кг, хотя это и чревато побочными явлениями (головная боль, тошнота, диспептические явления). Лучшей переносимостью обладают препараты месалазина или <чистой> 5-АСК (салофальк, месакол, пентаса). В отличие от сульфасалазина они лишены сульфапиридина - виновника побочных эффектов и включены в формулы с время- или рН -зависимым высвобождением. 5-аминосалициловая кислота высвобождается в соответствующем отделе пищеварительного тракта: месакол  -  в толстой кишке, салофальк  -  в подвздошной кишке и пентаса  -  в тощей. Их применение оправдано при непереносимости сульфасалазина и тонкокишечной локализации болезни Крона. Рекомендуемая доза у детей 20 мг\кг массы тела, но без особых опасений может быть повышена до 50 мг\кг. Препараты 5-АСК пригодны и для местной терапии заболевания у больных с поражением прямой кишки или левых отделов ободочной. Их используют в свечах (салофальк или пентаса 1-2 г\сут) или в клизмах (салофальк 2 г ежедневно или 4г через день). Однако, указанные дозы применимы лишь у подростков.

Значительно чаше приходится прибегать к назначению глюкокортикоидных гормонов, которые эффективны при любой локализации процесса. Преднизолон используют в дозе 1-2 мг\кг массы тела с постепенным уменьшением и отменой в течение 3-4 месяцев. К сожалению, кортикостероидная терапия дает много разнообразных побочных явлений, требующих медикаментозной коррекции. Обязательной сопутствующей терапией является назначение кальций ДЗ никомеда или аналогов для предупреждения остеопороза. Предсказать развитие гормональной зависимости и резистентности вначале терапии нельзя. При неустойчивом состоянии и отсутствии стойкой ремиссии после базисного курса гормональной терапии можно продолжить лечение преднизолоном в интермиттирующем режиме в индивидуально подобранной дозе (10-40 мг через день) в течение многих месяцев. Преимущества этой схемы в отсутствии выраженного ингибирования гипофизарно-адреналовой системы. Глюкокортикоиды могут быть отменены одномоментно.

Особые перспективы в лечении воспалительных заболеваний у детей имеют глюкокортикоиды <местного> действия. Они характеризуются высокой рецепторной аффинностью, низкой всасывательной способностью или высоким пресистемным метаболизмом. К ним относят  -  будесонид, флутиказон, бекло-метазон, тисокортол. Они практически отсутствуют в системной циркуляции и не подавляют функциональную активность надпочечников. В настоящее время будесонид широко используется у взрослых в лечении язвенного колита и болезни Крона с локализацией в илеоцекальной области в виде клизм и капсул с рН-зависимым покрытием. Доза препарата для орального приема 9 мг в сутки, для поддерживающего лечения 3 и 6 мг через день. Клинические испытания у детей не проводились.

Хотя и небольшое число детей с болезнью Крона являются гормональнозависимыми, все же, имеется немало сторонников раннего назначения иммунодепрессантов в терапии этого страдания. С этой целью используют азатиоприн и 6-меркаптопурин. Иммуносупрессия этими препаратами возникает вследствие их влияния на метаболизм нуклеиновых кислот, что в последующем приводит к прекращению антигенной стимуляции.

Терапевтическая эффективность азатиоприна и 6-меркаптопурина подтверждена многими клиническими испытаниями у детей. Азатиоприн выступает в качестве спарринг-партнера стероидов, повышая эффективность лечения тяжелых, упорно текущих форм заболевания, с частыми обострениями и перианальными осложнениями. Благодаря действию на долгоживущие Т-лимфоциты препарат пролонгирует ремиссию болезни Крона. Его назначают в дозе 2-4 мг\кг массы тела одновременно с кортикостероидами, так как <латентный> период для реализации эффекта составляет в среднем 3 месяца, и продолжают в течение 2-4 лет. Следует контролировать гемограмму и печеночные ферменты в связи с возможностью лейкопении и лекарственного гепатита. У 3% больных развивается острый панкреатит, проходящий после отмены препаратов и являющийся абсолютным противопоказанием для их повторного назначения. Иммуносупрессивным препаратом второй линии в лечении воспалительных заболеваний толстой кишки является метотрексат. Применение его у взрослых пациентов продемонстрировало 70-80% эффективность при сравнительно небольшом числе побочных явлений. Его эффект проявляется раньше, чем у азатиоприна  -  через 3-4 недели, но противорецидивное действие слабее. У подростков метотрексат назначают внутримышечно в дозе 25 мг один раз в неделю или орально 5 мг через день. Возможна тошнота и диспептические явления, уменьшающиеся при снижении дозы или назначении фолиевой кислоты.

В терапии болезни Крона у детей важное значение уделяется зондовому или энтеральному питанию диетами с химически точно установленным составом (полимерные и элементные диеты). Они могут играть вспомогательную роль и использоваться в виде монотерапии в течение 8-12 недель. Зондовое питание со скоростью 60 мл\час приводит к урежению стула, уменьшению массы фекалий, способствует быстрой прибавке в весе. Функциональное отключение толстой кишки, снижение антигенной нагрузки как полагают приводит к индукции ремиссии.

В лечении болезни Крона приходится прибегать к антибиотикам для лечения гнойно-септических осложнений или в периоде острой атаки у лихорадящих больных. В этих случаях предпочтение отдают цефалоспоринам или ципрофлоксацину. Особое место занимает метронидазол, который назначают для подавления бактероидов и в качестве иммунокоррегирующего пре-парата при толстокишечной локализации процесса и свищах прямой кишки. Препарат применяют в дозе 15-20 мг\кг массы тела в течение 2-12 недель. Более длительный прием не рекомендуется из-за возможности развития парестезии. Хотя периферическая нейропатия дозозависимая и обратимая, она может персистировать длительно и после отмены метронидазола.

Определенные надежды в лечении гормональнорезистентных и осложненных форм болезни Крона связывались с циклоспорином А. Это мощный ингибитор активации Т-клеток, подавляющий высвобождение IL-2. Его применение при тяжелой атаке язвенного колита вносило перелом в течение болезни. Однако, эффект циклоспорина 5 мг\кг массы тела внутривенно был незначительным и препарат не имел преимуществ перед традиционными средствами у впервые диагностированных детей с болезнью Крона. Проявляется интерес педиатров и к моноклональным антителам к фактору некроза опухоли - инфликсимабу, успешно применяющемуся у взрослых и обеспечивающего длительный и стойкий эффект. Контролируемых исследований этого препарата у детей пока нет.

Лечебная стратегия при болезни Крона будет определяться формой заболевания. Вполне понятно, что при <воспалительном> варианте болезни Крона в зависимости от тяжести используется весь арсенал медикаментозной терапии. Однако, при рефрактерном течении заболевания может возникнуть необходимость в операции  -  разгрузочной илеостомии или резекции пораженной кишки, желательно, с восстановлением кишечной непрерывности. К операции может побудить развитие токсической дилатации или массивное кровотечение. Болезнь Крона с локализацией в желудке и двенадцатиперстной кишке может реагировать на терапию антацидами, Н2-блокаторами или блокаторами водородной помпы. В более тяжелых случаях возникает необходимость в назначении глюкокортикоидов и иммунодепрессантов.

Свищевые проявления болезни Крона требуют взвешенной оценки. С практических позиций их можно подразделить на 3 группы: бессимптомные свиши, свищи с клиническими проявлениями и <осложненные> свищи, связаные с абсцедированием и тяжелым течением заболевания. Бессимптомные свищи не являются основанием для специального лечения. Это простые илео-илеальные, илеоцекальные, илеосигмоидные свищи, которые не вызывают диареи и иной клиники на протяжении многих лет. Свищи с клинической симптоматикой досаждают больному и требуют хирургического лечения даже в том случае, если отсутствует тяжелый патологический процесс в кишечнике. Это наружные тонкокишечные, энтеровезикальные, кологастральные или колодуоденальные свищи, где вынуждены часто проводить медикаментозное лечение из-за рецидивирующего цистита или дизурии, раздражения кожи, неприятной отрыжки или рвоты. Первым шагом в терапии таких свищей будет попытка лечения метронидазолом, азатиоприном или 6-меркаптопурином. При неэффективном контроле осуществляется хирургическое лечение. При <осложненных> свищах хирургическое вмешательство неизбежно. Оно включает дренирование абсцесса и проксимальное отключение пораженной кишки с последующим на втором этапе ее удалением и ликвидацией стомы. У больных с перианальными проявлениями и тяжелым поражением прямой кишки, сохраняющимся на фоне интенсивного лечения, может потребоваться проктэктомия.

Фибростенотические или стриктурирующие формы болезни Крона, в конечном итоге, ведутся хирургически. Показаниями к операции являются рецидивирующие эпизоды частичной кишечной непроходимости. Целью операции является резекция суженного сегмента кишки. При множественных стриктурах и прерывистом поражении предпочтительнее стриктуропластика.

Все оперативные вмешательства при болезни Крона должны осуществляться максимально щадяще, так как у 60-70% больных возможен рецидив заболевания в проксимальном участке анастамоза. С целью предупреждения рецидива и смягчения его клинических проявлений в послеоперационный период проводят медикаментозное лечение 5-АСК или метронидазолом не менее 3 месяцев.

Из книги <Детская гастроэнтерология. Избранные главы.> под ред. А.А. Баранова, Е.В. Климанской, Г.В. Римарчук. Москва, 2002г.